Language
Малые молекулы в лечении COVID
ДомДом > Блог > Малые молекулы в лечении COVID
ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ

Малые молекулы в лечении COVID

Jun 15, 2023

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 387 (2022) Цитировать эту статью

12 тысяч доступов

18 цитат

42 Альтметрика

Подробности о метриках

Вспышка COVID-19 превратилась в глобальный кризис и привела к серьезным потрясениям в обществе и экономике. До сих пор эффективные методы лечения COVID-19 пользуются большим спросом. Наряду с нашим улучшенным пониманием структуры, функции и патогенного процесса SARS-CoV-2, было разработано множество малых молекул с потенциальными анти-COVID-19 эффектами. На данный момент было изучено несколько антивирусных стратегий. Помимо прямого ингибирования вирусных белков, таких как RdRp и Mpro, при разработке лекарств считается возможным вмешательство в ферменты хозяина, включая ACE2 и протеазы, а также блокирование соответствующих иммунорегуляторных путей, представленных путями JAK/STAT, BTK, NF-κB и NLRP3. Разработка малых молекул для лечения COVID-19 была достигнута с помощью нескольких стратегий, включая компьютерный дизайн и скрининг ведущих соединений, открытие натуральных продуктов, перепрофилирование лекарств и комбинированную терапию. Во многих странах было доказано или разрешено использование в экстренных случаях нескольких небольших молекул, таких как ремдесивир и пакловид. И многие кандидаты вступили в стадию клинических испытаний. Тем не менее, из-за эпидемиологических особенностей и проблем изменчивости SARS-CoV-2 необходимо продолжить изучение новых стратегий борьбы с COVID-19. В этом обзоре обсуждаются текущие результаты разработки малых молекул для лечения COVID-19. Кроме того, обсуждаются их подробный механизм действия, химическая структура, а также доклиническая и клиническая эффективность.

COVID-19, вызванный коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), привел к более чем 6 миллионам смертей во всем мире.1 SARS-CoV-2 является бета-коронавирусом и обладает геномом с одноцепочечной РНК с положительным смыслом. содержащий 14 открытых рамок считывания (ОРС) (рис. 1). Две ORF кодируют полипротеины PP1a и PP1b.2 Четыре ORF кодируют ряд структурных белков, включая белки шипа (S), мембраны (M), оболочки (E) и нуклеокапсида (N). В жизненном цикле SARS-CoV-2 белок S, который распознает человеческий рецептор ACE2 и расщепляется протеазами хозяина, отвечает за связывание вируса и проникновение в клетки-хозяева.3,4 Впоследствии Mpro и PLpro необходимы для производства и функция неструктурных белков (NSP). Ключевая РНК-зависимая РНК-полимераза NSP (RdRp, также известная как NSP12) катализирует синтез вирусной РНК и играет центральную роль в жизненном цикле SARS-CoV-2.5,6,7. Поэтому нацеливание на эти функциональные белки является рациональной стратегией. для подавления инфекции и репликации SARS-CoV-2. Инфекция SARS-CoV-2 активирует иммунную систему хозяина, что может вызвать дисфункциональную воспалительную реакцию и вызвать повреждение органов.8,9,10 Таким образом, терапевтические вмешательства, направленные на иммунную систему, также являются потенциальными подходами к терапии COVID-19.

Схематическая иллюстрация генома SARS-CoV-2 и его структуры. Размер генома SARS-CoV-2 составляет около 30 КБ; он содержит 14 открытых рамок считывания (ORF) и кодирует 29 белков. Две ORF, составляющие примерно две трети генома, кодируют два полипротеина, которые расщепляются М-протеазой (Mpro) и папаин-подобной протеазой (PLpro) до 16 неструктурных белков (nsps). Четыре ORF кодируют ряд структурных белков, включая белки шипа (S), мембраны (M), оболочки (E) и нуклеокапсида (N).

Малые молекулы, воздействующие на определенные сигналы и функции, широко применяются при лечении заболеваний. По сравнению с биологическими препаратами, такими как моноклональные антитела и продукты плазмы, небольшие молекулы более гибко связываются с молекулами-мишенями, действуя в качестве антагонистов или агонистов.11,12 Их более низкая стоимость производства и более высокая стабильность также делают их идеальными терапевтическими агентами как для клинических, так и для исследовательских целей. . Параллельно с растущим пониманием патогенетических механизмов инфекции SARS-CoV-2 небольшие молекулы из природных источников или полученные посредством химического синтеза продемонстрировали свой огромный терапевтический потенциал путем вмешательства в различные процессы.13,14,15 Разработка малых молекул Молекулы для лечения COVID-19 были достигнуты с помощью нескольких стратегий, включая компьютерный дизайн и скрининг свинцовых соединений, открытие натуральных продуктов, перепрофилирование лекарств и комбинированную терапию. В этом обзоре мы представляем всесторонний обзор последних достижений в разработке низкомолекулярных препаратов для лечения COVID-19. Эти терапевтические соединения классифицируются в соответствии с их химической структурой. Также обсуждаются молекулярные механизмы борьбы с COVID-19.

25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p>